Subtipos tumorais
Ao contrário do que alguns possam pensar, o câncer de mama não é uma doença única. Os mais comuns são o carcinoma ductal in situ, considerado não invasivo, o ductal invasivo, que inicia nos ductos mamários, e o lobular invasivo, que atinge os lóbulos, ou glândulas produtoras de leite. Estes subtipos descritos se baseiam na morfologia identificada no microscópio.
Conheça os subtipos de câncer de mama
Além das características citadas acima, que determinam o tipo histológico da doença, existe a classificação chamada molecular do câncer de mama que é baseada em achados específicos no tumor como proteínas chamadas receptores hormonais (estrogênio e/ou progesterona), de proteína HER-2 e também do índice de proliferação (habitualmente medida em porcentagem por uma proteína chamada KI67). Utilizamos hoje a imuno-histoquímica para identificar estas proteínas e assim podermos classificar a doença.
Estas informações nos auxiliam na melhor conduta de tratamento a ser aplicada nas pacientes.
Os 4 subtipos clássicos do câncer de mama são:
- Luminal A, que apresenta receptores de estrogênio e progesterona positivos e possui crescimento mais lento;
- Luminal B, subtipo que também é receptor hormonal como o Luminal A, porém apresenta crescimento rápido;
- HER-2, tumor que têm a expressão da proteína HER-2 em grande quantidade, podendo ou não apresentar receptores hormonais;
- Triplo negativo, subtipo que não é receptor hormonal e nem possui a expressão da proteína HER-2. A doença atinge comumente mulheres mais jovens e seu crescimento é acelerado.
Um novo subtipo de câncer de mama está sendo bastante discutido atualmente é o chamado de HER-2 “low” ou HER-2 de baixa expressão que seriam aqueles casos em que a expressão de HER-2 é incompleta ou baixa. Este grupo ganhou bastante notoriedade devido ao descobrimento de medicamentos que funcionam no tratamento da doença metastática levantando a discussão de criar-se um novo subgrupo.
A importância da classificação do câncer de mama para a conduta médica
Hoje não basta apenas sabermos se o nódulo é maligno ou benigno precisamos sim saber qual é a agressividade do tumor e para isto a subdivisão nos permite programar o tratamento.
Além dos subtipos o estadiamento é fundamental. O estadiamento nos diz qual é o comprometimento da doença como localização, se disseminou, e se está afetando as funções de outros órgãos do corpo. Conhecer o estágio do tumor ajuda na definição do tipo de tratamento e o prognóstico da paciente.
Portanto tumores mais agressivos e com estadiamento avançado são habitualmente tratados com quimioterapia e depois avaliados para cirurgia. Já os tumores menores e menos agressivos habitualmente começam com tratamento cirúrgico e depois avaliados para outros tratamentos.
Quimioterapia
O tratamento do câncer de mama compreende várias etapas, sendo elas cirurgia, quimioterapia, radioterapia, hormonioterapia e outros tratamentos como terapia alvo e imunoterapia.
A quimioterapia é utilizada no tratamento do câncer de mama em três situações:
- De maneira neoadjuvante: Nesta situação, seja porque o tumor é muito agressivo ou muito grande, a indicação é o tratamento com quimioterapia antes de uma eventual cirurgia.
- De maneira adjuvante: A quimioterapia adjuvante é utilizada em pacientes que já operaram e o potencial risco de recidiva a longo prazo é considerado alto. A indicação aqui é a diminuição do risco da doença reaparecer (recidiva).
- De maneira paliativa ou remissiva: Caso haja uma recidiva da doença a quimioterapia paliativa pode ser indicada para controle dos sintomas e da doença objetivando também um aumento da sobrevida.
No câncer de mama os tratamentos com quimioterapia são habitualmente feitos com mais de um medicamento (drogas) e dependendo do tipo do tumor podem ainda ser associados outros medicamentos como terapia alvo ou imunoterapia. Estes tratamentos com quimioterapia agem destruindo as células malignas que formam o tumor ou se multiplicam desordenadamente. Estes medicamentos se misturam com o sangue e são levados a todas as partes do corpo, destruindo as células doentes e impedindo, também, que elas se espalhem pelo corpo. A principal função da quimioterapia é diminuir a quantidade de células malignas no organismo aumentando assim a chance de cura da doença.
Infelizmente a quimioterapia ainda não age apenas nas células malignas e alguns efeitos colaterais são possíveis e dependendo do tipo de quimioterapia são frequentes. Os principais efeitos colaterais são: queda de cabelo, diminuição da imunidade, anemia, diarreia, feridas na boca (mucosite), náuseas e vômitos, pele sensível e até mesmo infertilidade.
A maior parte dos medicamentos quimioterápicos são injetáveis, mas hoje temos a alguns que podem ser administrados por via oral. Nem todos os pacientes são elegíveis para o tratamento via oral.
O tratamento com quimioterapia para o câncer de mama é muitas vezes conhecido pela cor, assim alguns pacientes se referem ao tratamento com quimioterapia como
Quimioterapia “vermelha”que é formada por uma classe de medicamentos chamada antraciclinas, que apresentam tons avermelhados e é uma das drogas mais utilizadas no tratamento do câncer de mama.
Quimioterapia dita “branca” é formada por diversas classes de medicamentos que não apresentam nenhuma cor, como ciclofosfamida, taxanos, gencitabina e vinorelbina. Os taxanos também são muito utilizados no tratamento do câncer de mama.
É importante explicar que a cor do medicamento é devido às características físico-químicas dos seus componentes e não influencia nos efeitos colaterais.
O intervalo de administração da quimioterapia varia bastante podendo ser a desde a cada 21 dias, passando por protocolos a cada 14 dias e no câncer de mama podem inclusive ser semanais. Para pacientes que utilizam a quimioterapia oral o tratamento pode ser ainda diário. A maior parte dos tratamentos vão necessitar de um tempo de recuperação para uma nova administração que varia de acordo com o protocolo utilizado e os efeitos colaterais enfrentados pelo paciente.
Biópsias da mama
A presença de alterações clínicas ou em exames de imagem da mama habitualmente necessitam de exames complementares e muitas vezes uma biópsia mamária é necessária para confirmar ou descartar o câncer de mama. Cada tipo de biópsia tem vantagens e desvantagens e a escolha depende de fatores tais como a forma do tumor, o tamanho do tumor, onde se encontra, quantos tumores estão presentes, outros problemas de saúde que o paciente possa ter e as preferências pessoais. As biópsias ainda podem ser guiadas pela clínica (mão livre), pela ultrassonografia, mamografia (também conhecida como estereotaxia) ou ainda pela ressonância magnética. Todas as vezes que for possível realizar a biópsia guiada pelo ultrassom este método costuma ser o preferencial por ser em tempo real e de custo menor. A seguir descreveremos os 4 tipos e suas principais indicações:
Punção aspirativa por agulha fina (PAAF)
Em uma biópsia de aspiração por agulha fina é utilizada uma agulha muito fina ligada a uma seringa para a fim de se aspirar células da de interesse. O produto é analisado no microscópio. É recomendado a utilização de anestesia local para melhor conforto. Antigamente a PAAF era o método mais utilizado, hoje fica reservado para casos de coleções, abscessos, cistos (simples ou complicados), nódulos com características benignas e linfonodos. Ela pode ser feita a mão livre ou pode ser guiada por ultrassom. Não se utiliza a PAAF em microcalcificações e portanto o método não deve ser utilizado guiada por mamografia.
Biópsia com agulha grossa (Core biospy)
A biópsia por agulha grossa é semelhante à PAAF porém a intenção aqui é a retirada de pequenos cilindros de tecido da área de interesse. A biópsia por agulha grossa é feita nos consultórios ou laboratórios e hospitais sob anestesia local (a pessoa permanece acordada, mas a região da mama é anestesiada). Há uma pistola que apresenta uma a agulha que é inserida de três a seis vezes para retirar amostras. Este é um processo é um pouco mais demorado que a PAAF, mas o resultado é mais preciso porque uma quantidade maior de tecido é removida para exame e permite uma análise patológica mais completa. Ela é indicada para nódulos ou áreas de distorção. A biópsia com grossa pode causar hematomas e infecções mais frequentes que a PAAF. Geralmente não deixa cicatrizes externas ou internas. Ela pode ser feita a mão livre, pode ser guiada por ultrassom ou por mamografia.
Biópsia com agulha grossa assistida a vácuo
A biópsia assistida a vácuo também é comumente chamada de Mamotomia. Neste tipo de biópsia utiliza-se um aparelho que fará uma aspiração do tecido, com a possibilidade de colocação de um marcador no mesmo local (clipe metálico). Habitualmente é indicada para nódulos pequenos (menores que 1 cm) ou ainda microcalcificações ou assimetrias suspeitas. Este método permite a extração de diversas amostras de tecido através de uma única abertura pequena. Ela costuma remover mais tecido do que uma biópsia convencional por agulha grossa podendo eventualmente ser indicada como tratamento de nódulos benignos ao invés de cirrugia convencional. Biópsias de aspiração vácuo-assistidas são realizadas nos serviços ambulatoriais. Não são necessários pontos e, geralmente, as cicatrizes são mínimas.
Pode ser guiada por ultrassom, por mamografia ou ainda por ressonância magnética.
Biópsia cirúrgica (aberta)
Alguns casos podem exigir uma biópsia cirúrgica, principalmente em casos duvidosos em que a retirada completa da lesão é necessária. A biópsia cirúrgica é feita por meio de um corte na mama para remover a totalidade ou parte da alteraçãoe então é encaminhada para análise. Este procedimento também é chamado de biópsia aberta.
Existem dois tipos de biópsia cirúrgica:
- biópsia incisional: apenas parte da área causando suspeita, suficiente para fazer o diagnóstico, é removida;
- biópsia excisional: remove toda a área do tumor ou anormal com ou sem a tentativa de extrair uma borda do tecido de mama normal.
Em alguns casos, a biópsia cirúrgica pode ser feita no consultório do médico, mas é mais frequentemente realizada em centro cirúrgico, sob anestesia local, com sedação ou ainda sob anestesia geral.
Exames genéticos
O câncer de mama representa um dos principais problemas de saúde do mundo ocidental. É uma doença complexa e multifatorial que sofre fortes influências de fatores genéticos e ambientais. Sua incidência cresce progressivamente e atinge mulheres cada vez mais jovens. Sabemos hoje que o risco de desenvolvimento de câncer de mama para as mulheres que viverem até 80 anos é cerca de 12% e a maior parte das acometidas (90%) não tem qualquer antecedente importante na família.
Com o avanço da ciência e da tecnologia, a descoberta de predisposição a doenças, antes mesmo de surgirem manifestações clínicas, tornou-se uma realidade. É aí que entram os exames genéticos para câncer, capazes de analisar se há presença de algum gen ou genes alterados no organismo, que podem predispor ao aumento do risco de desenvolver a doença. Muitos destes genes quando alterados modificam a função inicial e podem facilitar a proliferação anormal das células, transformando-se, posteriormente, em tumores.
Com estes exames exames, é possível definir os melhores tratamentos, identificar o problema de maneira precoce ou, ainda, prevenir o surgimento de um câncer. No entanto, ainda são pouco conhecidos e geram muitas dúvidas.
O que são exames genéticos?
Exames genéticos são testes utilizados na medicina para fins diagnósticos a fim de identificar alterações na composição genética dos pacientes investigados, desde alterações cromossômicas até pequenas mutações nos genes, que podem estar associadas a doenças que afetam ou podem vir a afetar a saúde do paciente.
Habitualmente são realizados a partir da coleta de DNA, que pode ser extraído tanto do sangue como da saliva. Também podem ser feitos exames genéticos em um tumor existente, para entender fatores que levaram à mutação.
Os quatro tipos de exames genéticos mais comuns estão listados abaixo.
- Cariótipo: avalia cromossomos visualmente e permite a identificação de alterações estruturais;
- Microarray: parecido com o cariótipo, mas identifica as alterações de maneira mais rápida (importante para detecção de deleções e duplicações cromossômicas);
- MLPA: técnica que identifica alterações ainda menores;
- Sequenciamento de nova geração: com esse teste, é possível realizar uma leitura dos genes e identificar trocas de bases no DNA.
- O câncer é uma doença em que há uma proliferação anormal de células causando a a formação de tumores. Todo tumor é genético, decorrente de mutações cumulativas nas células, sendo alguns deles hereditários (quando são passados aos descendentes).
Qual o impacto sobre o tratamento?
Os exames genéticos para câncer podem contribuir fortemente para os tipos de tratamento seja do ponto de vista cirúrgico ou ainda tratamentos específicos. Além disso, os exames genéticos podem contribuir para a descoberta precoce do câncer, ao permitir que exames de rastreamento personalizados possam ser realizados, de modo a aumentar as chances de cura. Podemos ainda tomar medidas preventivas como cirurgias redutoras de risco em pacientes com mutações de alto risco para desenvolvimento do câncer.
Quando é indicada a realização de exame genético para câncer de mama?
A história familiar costuma ser uma das principais indicações do teste genético para câncer de mama, assim pacientes que possuem parentes de primeiro grau que desenvolveram câncer de mama na pré menopausa são as que tem maior risco de apresentarem um câncer hereditário. Além disso pacientes com diagnóstico da doença em idade jovem e principalmente aquelas com tumores triplo negativos devem ser investigadas. Outros fatores podem indicar a pesquisa genética como câncer de mama masculino, história familiar positiva para câncer de mama, ovário, pâncreas e/ou próstata, ou, ainda, familiares com mutação já identificada nos genes BRCA1 e BRCA2 ou outra variante em genes de alto risco para câncer de mama.
Idealmente, o exame deve ser realizado primeiro em quem recebeu o diagnóstico de câncer, sempre que possível. Em situações em que isso não é possível, os familiares podem ser avaliados e, conforme a presença de critérios, também podem ser testados. A partir do momento em que uma variante genética de predisposição a câncer é identificada na família, os outros familiares sob risco podem ser testados apenas para aquela variante específica.
Há possibilidade de prevenção do câncer?
É possível sim a adoção de medidas que podem reduzir a incidência de câncer na pessoa sob risco. Essas medidas são específicas conforme a variante encontrada e podem envolver tratamentos medicamentosos (quimioprofilaxia) ou cirúrgicos (como a mastectomia bilateral, que pode ser realizada de forma profilática em pessoas que não tiveram diagnóstico de câncer, mas apresentam elevado risco de desenvolvê-lo).
Além da prevenção, a identificação dessas variantes de risco também pode permitir medidas de rastreamento individualizadas, como a realização de exames mais frequentes para permitir o diagnóstico precoce de tumores.
Imunoterapia no câncer de mama
A imunoterapia é um tipo de tratamento que visa combater o avanço da das células malignas pela ativação do próprio sistema imunológico do paciente. A ideia é que, com o uso de medicamentos, o organismo do paciente elimine a doença de forma mais eficiente e com menos toxicidade. A imunoterapia também é conhecida no meio médico como inibidores de “checkpoint” imunológico e estes tratamentos têm causado uma revolução no tratamento de alguns tipos de cânceres de mama.
O sistema imune utiliza vários mecanismos complexos para identificar quais células são nossas e não devem ser “atacadas” e quais células são consideradas perigosas (conhecidas como “non-self”). As células tumorais apresentam vários mecanismos para conseguirem sobreviver e “burlar” nosso sistema imune e um deles é a produção de uma proteína conhecida como PD-1. Com a produção desta proteína em grande quantidade que acaba se ligando a uma outra proteína do sistema imune (PD-L1) o organismo acaba aceitando e que uma célula maligna sobreviva e tenha o potencial de se multiplicar.
Alguns medicamentos imunoterápicos que bloqueiam o PD-L1 ou o PD-1 foram testados e podem ser utilizados em conjunto com a quimioterapia no câncer de mama.
Atezolizumabe (TecentriqR)
O atezolizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) que se liga diretamente ao PD-L1 e bloqueia alguns receptores PD-1 e B7.1. Um estudo clínico de fase 3 (IMPASSION 130) identificou que pacientes com câncer de mama triplo negativos e que expressam PD-L1 têm benefício da utilização desta droga com quimioterapia.
Na neoadjuvância (tratamento antes da cirurgia) o estudo IMPASSION 031 utilizou a imunoterapia (atezolizumabe) com quimioterapia para pacientes com doença inicial triplo negativa e evidenciou uma melhora significativa as taxas de resposta patológica completa (desaparecimento do tumor após o tratamento) tanto para a população PD-L1 positiva quanto negativa.
Pembrolizumabe (Keytruda®)
O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal, antineoplásico, que bloqueia a via do PD1. Num e estudo clínico de fase 3 (Keynote-355) o grupo que recebeu o medicamento com quimioterapia apresentou melhor resposta especialmente para o grupo de PD-L1 com mais expressão. Este medicamento também foi estudado na neoadjuvância (tratamento antes da cirurgia) em estudo fase III associado a quimioterapia. A taxa de pacientes com resposta patológica completa (desaparecimento total do tumor) foi significativamente maior no grupo de pacientes que recebeu quimioterapia como também este grupo apresentou menos recidiva da doença.
Portanto, a imunoterapia pode ser utilizada de maneira complementar a tratamento do câncer de mama ajudando um grupo específico de pacientes (triplo negativos) a controlar melhor a doença. Muitos outros estudos estão em andamento e novos medicamentos devem ser incorporados ao tratamento padrão nos próximos anos.
Mamografia
A mamografia é o exame que permite a identificação precoce do câncer de mama, o segundo tipo de câncer mais frequente entre as mulheres. O exame é feito em um aparelho que comprime as mamas (mamógrafo) e a seguir é realizada uma exposição ao RX e então a imagem obtida é analisada. A mamografia alta resolução e fornece imagens detalhadas capazes de identificar precocemente o câncer de mama, antes mesmo que a mulher tenha sintomas.
O exame de mamografia é utilizado normalmente em duas situações:
Mamografia de rastreamento
Estima-se que de 1 a cada 12 mulheres sem fatores de risco importantes possam desenvolvem o câncer de mama em algum momento da vida se viverem até os 80 anos. A mamografia de rastreamento é utilizada para este grupo de mulheres a fim de se identificar alterações antes que se qualquer sintoma seja percebido. Os estudos realizados com mamografia mostram que quem realiza o exame periodicamente tem uma chance cerca de 30% maior de cura do câncer de mama caso venha a ser acometida pela doença, além de diminuir a necessidade de uma cirurgia mais agressiva (mastectomia).
O intervalo de rastreamento considerado adequado pela a maior parte dos estudos é anual (fazer o exame todos os anos) a partir dos 40 anos para as mulheres com risco habitual. Para as pacientes de alto risco o início deve ser aos 35 anos ou ainda 10 anos antes do parente de primeiro grau acometido e nunca antes dos 25 anos. Há uma discussão sobre quando devemos parar de se fazer o rastreamento, a maior parte dos consensos recomenda 70/75 anos ou ainda quando a expectativa de vida for maior que 8 anos.
Mamografia diagnóstica
A mamografia diagnóstica é utilizada quando há uma suspeita clínica ou por exames de imagem de câncer de mama. Nesta situação o exame nos ajuda a identificar melhor os achados e, nos casos em que o câncer é confirmado a mamografia nos ajuda a entender a real extensão da doença facilitando a programação cirúrgica ou de tratamento neoadjuvante (antes da cirurgia).
Atualmente a mamografia que antes era revelada em filmes passou a ser feita de maneira digital facilitando tanto a aquisição da imagem como o armazenamento e laudos pelos médicos. A maior parte dos laboratórios já possuem a técnica digital que é comprovadamente melhor para as pacientes que apresentam mamas densas (com mais tecido fibroglandular).
Uma outra evolução da mamografia é a tomossíntese que nada mais é uma mamografia digital aperfeiçoada. O processo de aquisição da imagem na tomossíntese é o mesmo que numa mamografia comum, porém o aparelho faz uma tomografia da mama permitindo que eventuais sobreposições de imagem sejam identificadas sem a necessidade de novas aquisições. Muitos laboratórios e hospitais já estão realizando este exame.
É importante alertar para as mulheres que fazem mamografia de rastreamento que eventualmente alguma imagem adicional pode ser necessária e como nem sempre o exame é visto pelo médico na mesma hora o laboratório pode ligar depois de alguns dias chamando a pessoa para se realizar um complemento. Esta ligação pode causar bastante estresse para as pacientes e é importante ressaltar que na maior parte das vezes, apesar desta imagem adicional o exame será normal, não correspondendo a achado que necessite de biópsia.
Pesquisa clínica
A Pesquisa Clínica, Estudo Clínico ou Ensaio Clínico são pesquisas científicas que envolvem seres humanos e têm como objetivo avaliar a segurança e eficácia de um procedimento ou medicamento. Essa pesquisa visa à procura de alternativas a um procedimento seja ele diagnóstico ou mesmo um novo tratamento para uma determinada doença.
É importante dizer que as pesquisas em serem humanos passam por uma rigorosa avaliação antes de poderem acontecer e, portanto, qualquer pessoa que participe de um estudo clinico precisa estar de acordo e ciente dos potenciais riscos e benefícios da sua participação. Os estudos são aprovados por um comitê de ética médica que avalia se esta pesquisa pode eventualmente infringir alguma lei e se os potenciais benefícios superam os eventuais riscos do procedimento ou tratamento.
Antes de pesquisa clínica, habitualmente os medicamentos são testados numa fase dita pré-clínica sendo feita em laboratório (in vitro) e ou em cobaias (animais). Quando em fase clínica, o participante precisa ter ciência de todo o processo e só pode participar assinando o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) que explica detalhadamente tudo o que vai acontecer durante o estudo. Por este motivo o participante da pesquisa clínica não pode ser considerado uma cobaia, pois tem o completo discernimento e sua participação é voluntária.
A pesquisa clínica compreende algumas fases que acontecem de maneira sucessiva e apenas passam para a fase seguinte com o sucesso da fase anterior, são elas:
- Fase 1: É a primeira etapa depois da comprovação do tratamento ou procedimento em estudos pré-clinicos. Nesta fase, o medicamento é testado em pequenos grupos (de 20 a 100 pessoas) de voluntários sadios, ou ainda no caso da oncologia, em pacientes que o tratamento padrão já foi tentado e não há uma alternativa melhor. O objetivo principal aqui é a segurança e a definição da dose no caso de medicamentos.
- Fase 2: Os estudos de fase II são realizados em pacientes portadores de determinadas doenças, por exemplo o câncer de mama, e os principais objetivos são estabelecer a segurança a curto prazo, a dose-resposta e a eficácia do produto.
- Fase 3: Esta é a fase mais importante na aprovação de um medicamento ou procedimento. Aqui os testes vão fornecer todas as informações necessárias para a elaboração do rótulo e da bula do medicamento e a análise dos dados consegue comprovar a eficácia e a segurança do medicamento ou procedimento, e, com base nestes dados as autoridades sanitárias avaliam a aprovação para uso comercial.
- Fase 4: Os estudos de fase 4 são realizados após a aprovação regulamentar do medicamento ou procedimento e habitualmente são conduzidos para fornecer mais informações sobre quão bem o medicamento funciona e quão seguro ele é num grande número de pacientes.
A maior parte dos estudos clínicos são registrados em uma plataforma internacional que reúne informações importante para médicos, investigadores e possíveis pacientes, estes estão disponíveis no link: https://clinicaltrials.gov/.